De sobra ya es conocido que la obesidad es una enfermedad multifactorial, compleja y poligénica, de ahí mi interés en hacer una entrada en la que pudiera abordar aquellos casos de obesidad que son poco frecuentes en etapas tempranas de la vida y que suelen deberse a anormalidades genéticas, suelen ir acompañadas de retraso mental, dismorfias y otras características. Son situaciones que nos podremos encontrar en nuestra actividad profesional y de las que conviene al menos haberlas oído alguna vez.
Aunque las formas monogénicas de obesidad no son habituales, constituyen prototipos para comprender los mecanismos subyacentes en las formas poligénicas más frecuentes de obesidad y herramientas para el diseño de medicamentos para combatir esta enfermedad, muchos en etapas incipientes de desarrollo. Del desarrollo de estos conocimientos en el futuro dependerá, al menos en parte, la solución definitiva de una enfermedad de difícil control como la obesidad y sus trastornos asociados.
A continuación paso a detallar las formas mejor caracterizadas:
Síndrome de Prader-Willi es la forma más común (1: 25 000) y mejor caracterizada de los síndromes asociados a obesidad humana. Este es un desorden autosómico dominante, asociado a un rearreglo cromosómico caracterizado por obesidad, actividad fetal reducida, hipotonía muscular al nacimiento, estatura baja, hipogonadismo, retardo mental, manos y pies pequeños e hiperfagia, que se desarrolla entre los 12 y 18 meses de edad. La mayoría de los pacientes tiene una deleción o disrupción en la región 15qll-ql3 del cromosoma 15 paterno. Algunos casos tienen disomía materna en esta región (dos cromosomas maternos).
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| Figura 1.- Características faciales de una persona con síndrome de Prader-Willi |
La osteodistrofia hereditaria de Albright es un desorden autosómico dominante. La obesidad, cara redonda, bradidactilia, calcificaciones subcutáneas, hipocalcemia y retardo mental caracterizan a este síndrome, que se debe a mutaciones en el gen GNAS1 que codifica para la subunidad de la proteína G, que se expresa en forma abundante. Esta proteína transfiere señales entre algunos receptores de superficie y la adenilato ciclasa intracelular.
El retardo mental ligado a X, caracterizado por mutaciones en el gen MECP2 que codifica para una proteína que reprime la transcripción y que conlleva obesidad.
El síndrome de Bardet-Biedl se considera una forma rara de obesidad y tiene una prevalencia menor de 1/100 000.Es de hecho una anormalidad monogénica con efectos pleiotrópicos. Es una forma autosómica recesiva que frecuentemente se asocia a obesidad central, retardo mental, dismorfia de extremidades y otras anormalidades. Los mecanismos a través de los cuales las anormalidades descritas causan obesidad no han sido descubiertos.
Mutaciones en el gen de leptina. La alteración genética de los elementos que forman parte de la vía de la leptina-melanocortina da lugar a obesidad desde etapas muy tempranas de la vida. Esta vía, integra señales tanto a la regulación del apetito como del gasto de energía. Las mutaciones identificadas en genes que participan en esta ruta pueden presentarse en el gen de la leptina, su receptor, la pro-opiomelanocortina (POMC) y en los receptores de la melanocortina (MC), siendo la forma 4 (MC4R) la más comúnmente afectada.
En algunos casos la deficiencia de leptina se ha tratado con la aplicación de leptina recombinante con resultados muy satisfactorios. Los casos tratados mostraron normalización del apetito con una reducción de la ingestión ad libitumde 84%, regularización de la función inmunológica y de la composición corporal.
Deficiencia de POMC. La POMC es una molécula precursora de varios péptidos activos del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, incluyendo las hormonas estimulante del melanocito (α-MSH), adrenocorticotrópica (ACTH), y β-endorfina. Los niños con deficiencia de esta hormona tienen piel pálida y cabello rojizo por la falta de actividad de la α-MSH en los receptores de MC1. Los casos reportados han mostrado crisis adrenal durante la vida neonatal. La deficiencia de POMC se asocia a hiperfagia y obesidad a edad temprana por falta de la señalización en el receptor MC4R.
Mutaciones del receptor de MC4 (MC4R). El receptor 4 de la MC se expresa principalmente en el hipotálamo. Este receptor induce una señal de saciedad. Existen múltiples mutaciones heterocigóticas descritas de este receptor en personas obesas de diferentes etnias. La prevalencia de estas mutaciones puede ir de 0.5 a 1%, en adultos obesos, a 6% en personas con obesidad severa desde la infancia. Algunos estudios sugieren que la prevalencia puede ser de 1/2000. Las mutaciones en el MC4R dan lugar a una menor señal de saciedad, que se manifiesta clínicamente como hiperfagia, aunque ésta es menos grave que la observada en la deficiencia de leptina, e inicia desde el primer año de vida.
BIBLIOGRAFÍA/WEBGRAFÍA
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- Loos RJF, Bouchard C. Obesity -is it a genetic disorder? J Intern Med. 2003; 254: 401-25
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